點擊數：6449來源: 網絡摘編發(fā)布時間：2022-07-14
目前仿制藥仍具有良好的市場前景，創(chuàng)新藥風潮更是讓人趨之若鶩。事實上，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，粉末直壓工藝作為常規(guī)簡單的生產工藝，生產過程簡單，不必進行制粒、干燥，節(jié)能省時的同時更能降低工藝條件對產品穩(wěn)定性帶來的相關風險，節(jié)省生產成本，無論仿制藥還是創(chuàng)新藥都是優(yōu)先選擇的工藝類型，特別適用于進入人體后需要快速起效的藥物。但粉末直壓工藝也有其局限性，由于其簡單工藝條件，使其對粉體的相關性質要求較高，粉體需有適當的粒度分布、密度、結晶形式、流動性以及可壓性，以保證產品的含量均勻度、溶出度等關鍵質量屬性能夠滿足要求，但因絕大部分輔料很難滿足需要，因此在粉末直壓工藝中，對輔料種類以及用法用量、原料藥的處理方式以及關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟的控制顯得更加重要。下文主要針對粉末直壓工藝常見問題進行探討及改進措施。
1直壓工藝特點及常用情況匯總
國外約有40%的品種均采用粉末直接壓片生產工藝，除了省去繁雜的工藝步驟，特別適用于對濕、熱不穩(wěn)定的品種外，更為了滿足藥物在人體內需要的釋放機制，其次，對于仿制藥而言，從參比制劑的崩解現象、處方組成，即可判斷其溶出機制。粉末直壓工藝有很多優(yōu)點，適用范圍廣，以下列舉項均為粉末直壓適用情況。
①在介質中快速崩解或溶解型
其處方組成特點主要以水不溶性輔料為主，主要特征為：5min內即可崩解，手動觸摸質地較軟，各個取樣點的溶出度RSD較小，一般加入崩解劑，在崩解過程中，水擴散進片劑骨架后，增強崩解作用，也有含有乳糖等水溶性輔料為主組成。
②需要快速吸收起效的藥物，或者無特定要求者
工藝類型的選擇有時取決于藥物特性，有些藥物進入人體后需要快速崩解并釋放，使藥物的血藥濃度及時達到發(fā)揮其療效的水平。例如一些直壓工藝的品種，直接壓片法較濕法制粒、固體分散體等工藝方法，片劑骨架內部擁有較多的孔道，當藥物接觸水后，水很快順著孔道滲透，能夠很快的崩解并釋放藥物。
③經原料藥穩(wěn)定性、原輔料相容性研究確定對濕、熱敏感的藥物
對于對濕熱敏感的制劑，采用較為溫和的工藝條件，可避免藥物或輔料的降解，提高藥品質量。
④仿制藥而言，參比制劑研究指導產品開發(fā)的方向，參比制劑反向解析為粉末直壓的藥物
為了保證與參比制劑質量和療效的一致性，優(yōu)先選擇相同的工藝類型和工藝過程。對于參比制劑顯微鏡下的崩解現象進行觀察，包括顯微觀察、放大觀察、直觀觀察，一般崩解為團狀顆粒，為采取制粒工藝的藥物。崩解成細粉末，為未經制粒，此外還可通過放大顯微鏡觀察藥物橫切面的粗糙程度、拉曼光譜成像分析等手段進一步佐證工藝類型。
2輔料的篩選
上面提到了，對于粉末直壓工藝對原輔料的各方面性質要求較高，輔料的篩選通常應在產品開發(fā)前進行充分研究。粉末直壓常用輔料，填充型輔料包括各種型號的微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠等；常用的崩解劑包括羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素等，但作為崩解劑三大元的聚乙烯吡咯烷酮卻不適合作為粉末直壓工藝下片劑崩解劑，因為其很強的引濕性，會在片劑放置過程中經常出現片劑表面開裂的現象。此外，開發(fā)和生產過程中，有些品種的脆碎度很難滿足要求，為了降低脆碎性，處方中會加入少量粘合劑，這些粘合劑應具有吸濕性較弱、流動性和可塑性好等特點，包括具有高粘合力，低溶液黏度的羥丙基纖維素類、聚維酮類等。填充型輔料為片劑主要輔料，用量最多且占比最大，最能影響輔料的流動性以及可壓性，甚至可影響藥物溶出度。良好的流動性是得到良好混合均一性的前提條件和基礎，良好的可壓性能夠降低片劑脆碎性、不易成型性以及降低機械性能對片劑帶來的風險，以下列舉并介紹直壓工藝常用的幾種輔料填充劑及其相關特性。
1、微晶纖維素
可用于直壓的微晶纖維素有很多種，不同廠家或型號微晶纖維素可能具有不同的密度、粒度分布、晶癖形態(tài)，通常密度大、粒度分布范圍窄、晶癖形態(tài)趨近于圓形的微晶纖維素具有很好的流動性能。噴霧干燥的微晶纖維素，將增加微晶纖維素的孔隙率，改進微晶纖維素晶癖形態(tài)，從而增加其流動性、可壓性。
2、乳糖
直壓乳糖系列包括噴霧的干燥型、無水型、顆粒型，通常各種型號的乳糖的流動性能很強，基本均能滿足直接壓片工藝的需要，有時需要在壓力較小的情況下，也會壓出硬度較高的藥片，呈現出較小的“排片力”，排片力較小的量變曲線是較為理想的，不僅能夠節(jié)省能耗，還可以降低模具磨損，進而減少壓片設備的維護合保養(yǎng)支出，選擇合適乳糖型號亦很重要。
3、磷酸氫鈣二水合物
磷酸氫鈣二水合物在片劑處方中廣泛應用，既可以作為輔料，又可作為補鈣營養(yǎng)品。它是營養(yǎng)保健食品中應用較廣泛的原料之一。由于其粗顆?？蓧盒院?，流動性好，因而也用于藥物制劑中。粗顆粒狀的磷酸氫鈣二水合物最主要形變機制為脆性斷裂，從而降低了其應變的敏感性，使之更容易由實驗室向工業(yè)生產應用轉變。然而磷酸氫鈣二水合物摩擦性強，壓片時須使用潤滑劑，例如含量為1 % w/w的硬脂酸鎂或1 % w/w的硬脂酰富馬酸鈉。制藥工業(yè)中應用的磷酸氫鈣二水合物有二種粒徑規(guī)格，磨細的產品主要用于濕法制?；蚋煞ㄖ屏?未研磨品或粗顆粒制品主要用于直接壓片。
3直混工藝的常見問題及控制措施
1、直混工藝的一般流程
輸入物料的物質屬性：原料藥PSD、原料藥內聚性、粉末流動性，輔料PSD、輔料流動性、輔料松密度、輔料水分、輔料批間變異性；
直混工藝的工藝參數以及過程控制一般包括：混合機類型、加入順序、混合機填充水平、轉速、轉數、增強桿開關、持續(xù)時間、出料方法、桶至料斗轉移、環(huán)境（溫度和RH）；
輸出物料質量屬性包括：混合物均勻度、混合物含量、混合物松密度、混合物流動性、混合物的可壓性。
2、常見問題及改進措施
①混合工序中的混合均一性問題
由原料藥用量或性質以及原輔料易產生分離影響藥物混合均一性問題在直混工藝條件下存在挑戰(zhàn)，常見的的問題及改進措施如下：
（1）對于極小規(guī)格藥物，混合均一性以及單點含量難以達到限度要求的問題是個挑戰(zhàn)，解決這樣的問題可利用等量遞增混合法，將原料藥與部分輔料先進行混合，此部分輔料優(yōu)先選擇具有對原料藥有吸附能力的、流動性能好的輔料，再取部分輔料與上一步驟混合好的粉末進行混合，最優(yōu)等量遞加的混合次數可根據最終混合均一性結果進行篩選，再投入至混合機中混合。
（2）對于極大規(guī)格的藥物，存在由原料藥自身流動性問題影響混合均一性。解決這樣的問題一般將原料藥進行預處理（粉碎或過篩）合理改變其粒度分布以及晶體的外貌形態(tài)，從而增加流動性；另一方面，可通過改變輔料的加入順序，先將原料藥與處方中的助流劑混合，降低顆粒間的摩擦力，增加流動性，再加入其他輔料，確保制劑生產可持續(xù)性、混合的均一性。
（3）對于原輔料產生分離的品種，直壓工藝過程中經常遇到，在混合機下料或壓片過程中，在藥物混合處理操作中有三個主要的分離機制，這三個機制是：過濾分離（物料顆粒粒度必須足夠大，典型>100μm、組分平均微粒直徑的最小差異應在1.3：1之間、微粒間存在相對運動）、流化分離（物料顆粒粒度大部分<100μm，流化可通過氣體反流的方式發(fā)生）、粉塵分離（物料顆粒粒度大部分<50μm），分離是否發(fā)生，分離到什么程度，涉及哪一個機制取決于混合物的特征，并且和碰到的條件有關，影響其分離趨勢的因素主要有：API的粒度分布、微粒的密度、微粒的外形、微粒的彈性、混合物的黏聚強度、靜電效應。在生產過程中，混合工序、總混工序或者壓片工序中如若發(fā)生原輔料的分離，可先判斷其分離的機制，主要采取措施如下：
使原料藥、輔料的粒度分布、密度差異合理化對原輔料體貌形態(tài)進行篩選
靜電吸附、原輔料的黏度強度可能對混合均勻一性產生不良影響，相反亦可利用原輔料的黏聚強度、靜電效應特性，結合混合工藝條件，使原料吸附在輔料表面，將更有利于混合均勻。
②下料過程中存在的問題
無論采用何種類型的混合機，均涉及粉末下料過程，下料過程如果操作不當，可能會導致原輔料的分離，甚至影響下料后粉體的整體含量，主要注意兩個方面：
下料方式
直混下料，粉末顆粒之間處于離散狀態(tài)，下料過程是原輔料與空氣的快速置換，容易造成粉末飛揚現象，影響粉末的含量均勻度。選擇合理的下料方式顯得至關重要。在漏斗式混合機中，粉體下料的機制是靠重力的作用，從下料口流出，下料口一般會配有下料擋板，可通過調節(jié)擋板角度控制粉體下料速度，同時在下料口底端讓粉末研袋子或桶的內壁慢慢滑下，避免粉塵飛揚。一些品種為了混合過程更加充分選擇制粒機通過機械力進行混合，下料方式則通過攪拌轉動的離心力的作用，從下料口流出，操作過程中可調節(jié)攪拌槳的轉動速度水平或將機械下料改為手動下料的方式，避免粉塵飛揚。
下料后粉體含量
對于直混工藝，下料后粉體含量往往出現問題，遇到這樣的問題，需要從多個角度綜合判斷，例如制劑工藝過程、取樣器的類型、取樣方式和取樣量、轉移和配制方式、檢測稱樣量等因素均有可能影響含量的測定結果，以下從不同角度對含量偏低原因進行分析，并提供一些類似問題的解決手段。
從制劑工藝角度分析，容易導致下料后粉體含量降低因素包括一般包括總混下料后接收袋的種類、下料方式、取樣器的類型、取樣方式和取樣量。物料在混合機內旋轉，會產生靜電效應，增加原料藥的靜電吸附能力，接收袋選擇不當，使其與原料藥發(fā)生靜電吸附，導致下料后粉體整體含量偏低。這種情況的解決辦法可以開展正常使用的袋子以及具有抗靜電吸附能力的袋子下料后含量的對比研究，必要時比較下料后含量均勻度情況，另一方面，粉末飛揚現象在工藝條件摸索和過程控制時需加以關注并控制其發(fā)生，以免對結果造成影響，干擾判斷。
從取樣過程角度分析，不同取樣器的材質各不相同，有些取樣器可與原料藥或輔料一些成分發(fā)生吸附作用，從而影響檢測結果，一般可通過裝有聚四氟乙烯材質取樣器與普通取樣器對比研究。此外，取樣量的多少可能也會影響含量結果，放大的取樣量往往降低測量誤差。
從分析檢測角度分析，分析檢測的稱樣量可根據產品規(guī)格進行篩選考察，確定最佳的檢測稱樣量，二次轉移等因素都能夠導致含量檢測產生偏差。對于工藝員稱量后分析員再稱量的二次轉移模式，是生產中常用的含量檢測方式，但是二次轉移取樣稱量的過程可能導致原輔料的分離，從而對檢測結果產生影響，如這種方法不適用，還可以采用將不同位置點的樣品收集在固定容器中，直接溶解并稀釋后，測定其含量，保證含量檢測的準確性。
③壓片過程中存在的問題
壓片機下料斗
當物料投放至壓片下料斗過程中，壓片前期、壓片中期、壓片后期的含量波動很大，原料藥發(fā)生了離析或分離，可對供料靴的過程控制點、工藝參數以及攪拌器類型進行考察，例如是否需要開啟供料靴使內部呈負壓狀態(tài)后進行投料，投料時應避免粉末飛揚；是否需要對供料靴內攪拌器的類型包括棒形或刀形進行篩選；是否需要對供料靴轉速水平進行考察，根據每個品種的特點，來采取適當的過程控制措施以及工藝參數，來確保產品質量。
壓片機關鍵工藝參數
當壓片機開始生產模式后，生產速度越慢，離析的程度就會越嚴重，此種情況需要特別注意壓片時間的合理性，在不影響制劑性能前提下，應在最短的時間內完成壓片，但固體粒子固化時，首先固體粒子間空氣體積減小，粒子重排，粒子變形，塑性流動進入粒子間隙，最后塑性變形導致的粒子間鍵的形成，應注意的是，生產速度過快，則可能出現頂裂、裂片、龜裂、斑點、磕邊等問題，不合理的生產轉速亦將會放大處方方面帶來的問題，此外隨著壓片速度、預壓壓力、沖頭深度或片厚的增加，彈性能量大幅增加，塑性能量小幅增加，應力松弛后，增加了裂片、頂裂、裂縫的可能
結束語：粉末直壓工藝作為最方便、簡單的工藝類型，但也同時帶來許多產品開發(fā)、生產過程中的問題，這些問題亦需要得到產品開發(fā)者充分的重視，研究過程應充分且詳細，篩選并優(yōu)化出合理的處方組成以及關鍵工藝參數和過程控制手段，保證產品質量。
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